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肠道菌群相关代谢物--短链脂肪酸生物学功能(三)

发布时间:2019-07-11 浏览量:648

(接上期)

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GPCRs配体

人类基因组拥有~800个GPCRs,最近在染色体19q13.1上CD22基因附近发现有四个GPCR基因簇(命名为GPR40至GPR43)。由于它们作用于游离脂肪酸而被称为游离脂肪酸受体(FFARs)。在此主要研究SCFA受体分布与SCFAs浓度及有效浓度对其同源受体的关系,探讨SCFAs信号分子的相关性。


GPR43/FFAR2是Gi/o和Gq双偶联GPCR,但最近研究表明它们的功能主要由Gi/o介导。唯一例外是肠道GPR43是Gq偶联的可促进L细胞中GLP-1分泌。乙酸和丙酸是GPR43最有效的激动剂,乙酸和丙酸的EC50为~250-500μM。结肠腔中乙酸和丙酸浓度范围为10-100 mM,GPR43在结肠上皮细胞中表达,因此,GPR43与配体始终是饱和的,并且SCFAs浓度的细微变化不应影响信号传导。然而,结肠具有非常厚的粘液层、连续的粘液流动和蠕动,这将导致SCFA出现浓度梯度,因此检测到的乙酸和丙酸浓度可能处于激活上皮细胞GPR43的活性相关范围内。此外,目前尚不清楚GPR43是在细胞顶侧还是基底侧表达。在肠道外,GPR43在白色脂肪组织(WAT)中起重要作用。与其野生型对比,Gpr43-/-小鼠出现肥胖, 脂肪特异性Gpr43过度表达会导致小鼠更瘦。然而,抗生素治疗会消除这种效应说明微生物代谢在脂肪GPR43信号传导配体形成中的重要性。实际上,乙酸盐可能是一种该功能相关代谢物,因为它在WAT中通过GPR43促进抗脂肪分解活性。WAT中乙酸依赖性GPR43刺激,但不是在肌肉或肝脏,也改善了葡萄糖和脂质代谢。这些数据表明WAT中乙酸可能通过GPR43活化而具有代谢有益作用。 然而,应该指出的是,Gpr43缺乏与代谢表型改善相关,造成这种差异的原因目前尚不清楚。


与GPR43相反,GPR41/FFAR3仅与Gi偶联并且被活化能力顺序为丙酸>丁酸>>乙酸,丙酸EC50约为12-274 μM(表2)。然而,物种间差异是存在的,例如,乙酸与小鼠(m)GPR43和mGPR41的能力等效。有趣的是,GPR41与微生物诱导的肥胖有关,因为常规培养的Gpr41-/-小鼠比野生型更瘦,这种差异在无菌(GF)条件下被消除。此外,微生物群以及相应的SCFA,以GPR41依赖性方式诱导肽YY(PYY)产生。 因此,越来越清楚的是,通过GPCRs的SCFA信号传导对小鼠代谢具有深远影响,但是GPR41/43信号传导在人类中的作用还需要进一步研究。


第三种GPCR,GPR109A/HCA2,在免疫环境中响应丁酸,丁酸盐在人体和小鼠中的EC 50分别为约0.7 mM和1.6 mM。作为菌群作用调节者相关的GPR109A在结肠和回肠中以菌群依赖性,但在外周不太可能达到生理学相关水平(5mM),因此丁酸对GPR109A的作用可能发生在结肠部位。肠上皮细胞分泌的IL-18以及通过丁酸刺激的GPR109A信号通路生成Tregs和产生IL-10的T细胞以激活免疫抑制机制从而保持肠内稳态。最近研究表明,高纤维饮食诱导的GPR43和GPR109A可激活NLRP3炎症小体,这对肠内稳态至关重要。




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