北京中农华正兽药有限责任公司欢迎您! 中农华正淘宝 中农华正新浪微博 中农华正微信
设为首页 加入收藏
研发方向
您当前的位置:首页 > 技术服务 > 研发方向

肠道菌群相关代谢物--短链脂肪酸生物学功能(二)

发布时间:2019-07-04 浏览量:126

短链脂肪酸生物学功能

1

HDAC 抑制剂

作为中心开关作用的组蛋白乙酰化实现了促进(通过乙酰化)和抑制(通过脱乙酰化)染色质结构之间的相互转换。组蛋白乙酰化主要发生在H3、H4的N端比较保守的赖氨酸ε氨基位置上,被认为通过增加转录可及性促进基因转录。乙酰基由组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)将添加到组蛋白尾部,并由组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase,HDACs)去除。HDAC抑制剂已广泛用于癌症治疗,还有研究报道其具有抗炎或免疫抑制功能。丁酸可作为HDAC抑制剂,丙酸也较小程度上作为HDAC抑制剂,因此,SCFAs可能作为癌症和免疫稳态的调节剂。在SCFAs研究中,丁酸研究最为广泛,肠腔中丁酸浓度较高(mM)且丁酸是结肠细胞主要能量源。丁酸可以部分通过抑制HDACs改变多种功能基因表达调节细胞增殖、凋亡和分化从而抑制结肠直肠癌和炎症。



与结直肠癌细胞不同,当丁酸被递送到啮齿动物健康结肠上皮时或在体外添加到非癌结肠细胞时并不会抑制细胞生长。此时丁酸盐作为一种能量底物被称为丁酸盐悖论(butyrate paradox),即对细胞生长既没有显著促进作用,也没有抑制作用。这可能通过以下事实加以解释:丁酸盐是正常结肠细胞的首选能量底物,而癌性结肠细胞则首选葡萄糖(有氧糖酵解或Warburg效应)。癌细胞中氧化丁酸、丁酸浓度高于正常结肠细胞3倍,而癌性上皮细胞内浓度更高可以作为高效的HDAC抑制剂。因此,丁酸盐在正常细胞中充当HAT激活剂而在癌细胞中充当HDAC抑制剂。正常结肠细胞中对丁酸盐的消耗可以保护结肠干/祖细胞防止其暴露于高浓度丁酸浓度中,并减轻丁酸依赖性HDAC抑制和干细胞功能的损害。小肠干细胞中丁酸盐诱导的HDAC抑制会促进干细胞增殖。综上,丁酸在不同细胞和特定的环境中发挥不同的作用。


除了作为抗肿瘤药物外,SCFA介导的HDAC抑制还具有抗炎作用。丁酸通过HDAC抑制固有层巨噬细胞促炎效应物和骨髓干细胞的树突状细胞分化,以促使免疫系统对有益共生体反应降低。SCFA还可以通过HDAC抑制调控T细胞中细胞因子表达和调节性T细胞(Tregs)的产生。效应T细胞(Th1,Th2和Th17细胞)增强了有氧糖酵解,而抑制糖酵解促进Treg细胞的生成。因此,活化T细胞的代谢转变将使其对SCFA介导的HDAC抑制产生敏感性,这可能导致通过FoxP3位点乙酰化提高FoxP3基因敏感性。有趣的是,传统意义上不被认为HDAC抑制剂的乙酸在活化T细胞中可以抑制HDAC。


综上所述,短链脂肪酸的HDAC抑制作用及其伴随的有益健康影响应该与短链脂肪酸的浓度(mM范围)、转运能力(μM范围)以及细胞能量(氧化磷酸化与糖酵解)结合起来共同研究


      打印 | 字体大小: |
地址:北京市通州区聚富苑民族工业开发区一路8号
邮编:101105
电话:010-80529896 80529677 80529648 80523803 80523717 80523691
传真:01080529956